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郑军教授和魏金莲副教授合作在Angewandte Chemie International Edition发表研究论文“Photocatalytic Transannular Migration to Stereodefined Cyclobutanes and Bicyclo[2.1.1]hexanes as Benzenoid Bioisosteres”。研究团队发展了一种可见光催化跨环官能团迁移策略，实现顺式多取代环丁烷的高选择性合成，并以此为基础构筑1,2,4-三取代双环[2.1.1]己烷（BCH）。团队进一步将该骨架用于奥拉帕利和氟唑帕利的结构改造，验证了其作为苯环三维生物电子等排体的应用潜力。
以饱和三维骨架替换药物分子中的平面苯环，是拓展药物化学结构空间的重要途径。1,2,4-三取代苯环广泛存在于药物分子中，但具有相应取代模式的BCH骨架难以高选择性制备，官能团引入及后续修饰也受到限制。如何建立兼具立体选择性和结构多样性的合成路线，是推动这一骨架用于药物设计的关键。
研究团队以含叔醇基团的亚甲基环丁烷和多种自由基前体为原料，在室温、蓝光照射下实现跨环官能团迁移。根据提出的反应机理，光催化产生的自由基先加成至环外双键，随后引发分子内跨环迁移及碳碳键重组，生成1,1,3-三取代环丁烷。研究团队认为，反应过程中形成的刚性BCH型过渡态有助于控制立体选择性，使所考察的目标产物呈现专一的顺式选择性。
该反应兼容烷基卤化物、酰氯和磺酰氯等不同类型的自由基前体；杂芳基、氰基、醛基、肟醚及烯基等也可作为迁移基团，为合成多样化官能化环丁烷提供了选择。部分磺酰氯底物反应中，有机光催化剂用量可低至0.05 mol%。团队还完成了克级制备，展示了这一方法在后续合成中的实用性。
在环丁烷合成的基础上，团队利用碱促进的分子内环化反应，进一步构筑具有不同官能团的1,2,4-三取代BCH。其中，溴代BCH可继续进行烷基化、烯丙基化和交叉偶联等转化，为这一三维骨架引入不同取代基提供了模块化途径。
为检验BCH替换苯环后的生物活性，研究团队合成了抗肿瘤药物奥拉帕利和氟唑帕利的BCH类似物。细胞实验显示，两种类似物均保持了抗增殖活性，在所测试的乳腺癌和肝癌细胞系中表现出优于奥拉帕利的抑制效果。进一步的体外酶活实验表明，BCH-奥拉帕利的立体构型对活性影响显著：（R）构型对PARP1的半数抑制浓度为2 nmol/L，奥拉帕利为8 nmol/L，而（S）构型为149 nmol/L。结合实验和计算模拟结果提示，BCH骨架的空间构型会影响分子与靶蛋白的相互作用。
该研究建立了从立体选择性合成、骨架衍生化到药物类似物体外活性评价的完整研究路径，为1,2,4-三取代苯环的三维替换提供了新的合成工具和实验依据。国产自拍
博士后任昊松为论文第一作者，魏金莲副教授和郑军教授为共同通讯作者。研究得到李剑教授的大力指导以及国家自然科学基金、上海市科技创新计划和国家科技重大专项等项目支持。
